多传感器无创血糖测量系统

基于多传感器的无创血糖

摘要

无创血糖（NIBG）测量技术在过去三十年中被广泛研究，以促进糖尿病管理[1‐2]。光电容积脉搏波图 （PPG）信号可用于测量血糖浓度的变化。然而，文献表明，温度、皮肤湿度和汗液等生理干扰会导致 无创血糖测量的准确性降低。如何减小这些干扰对测量结果的影响，是当前重要的研究方向。因此，本 研究结合皮肤电反应、温度测量与PPG，实现血糖的无创测量。通过传感器获取的数据，利用两种机器 学习方法——多元线性回归（MLR）和人工神经网络（ANN），估算血糖浓度。通过将无创测量结果与 有创测量值进行配对比较，评估所提出的多传感器系统的准确性。研究在50名非糖尿病受试者中进行， 其BMI为27.3±3 kg/m2。结果表明，相较于文献报道的技术，该多传感器无创血糖测量系统显著改善了 平均绝对预测误差和相关系数。

关键词 ：无创，多种传感器，皮肤电反应，温度，近红外光谱，Levenberg–Marquardt，人工神经网络

一、引言

糖尿病是一种慢性疾病，由于胰岛素分泌不足或细胞对胰岛素无反应，导致机体无法将血糖浓度调节在 正常范围（90‐140mg/dl）[1‐2]。糖尿病管理不善可能导致严重的健康并发症。根据2016年的最新调查， 全球有4.15亿人患有糖尿病，到 2035[3]年这一数字将上升至5.92亿。2015年，糖尿病造成的医疗支出 至少达6730亿美元，占全球成年人医疗总支出的12%[4]。世界卫生组织（WHO）预测，到2030年， 糖尿病将成为全球7th主要致死原因[5]。

通过定期血糖监测可以预防糖尿病并发症。目前，大多数可用的葡萄糖测量设备均为有创或微创性质， 存在疼痛、成本高和使用寿命有限等问题。因此，亟需实现一种无痛且临床准确的无创血糖（NIBG） 系统，以革新糖尿病管理方式[6‐7]。该NIBG系统还将适用于II型糖尿病患者和重症监护患者，可在无 需感染风险的情况下实现葡萄糖的连续监测。在过去三十年中，无创血糖测量一直是研究人员关注的课 题[7]。研究人员多年来一直在探索无创技术，但该领域仍处于初级发展阶段。NIBG测量的基本原理基 于物理现象，例如血糖变化引起的光学特性、电抗阻和皮肤温度的变化。文献中已有多种NIBG测量技 术，但尚无任何一种方法能达到相同的准确度 与有创方法的准确性相当[8‐9]。由于近红外光谱（NIRS）具有低吸收和高穿透性的特点，因此是一种 可行的无创血糖（NIBG）测量光学技术[10‐11]。最近对基于近红外光谱（NIRS）的无创血糖测量所面 临的问题和发展前景进行了综述，结果表明，压力、温度等物理参数以及化学参数的变化会对葡萄糖测 量造成干扰。此外，环境变化如温度、湿度和皮肤水合状态的变化也会影响测量结果。进一步研究发现， 仅使用近红外光学探头的数据集可靠性较低，影响了无创血糖测量的准确性[13]。因此，需要一种基于 多传感器的系统来提高整个系统的测量精度。许多研究人员已尝试采用多种传感器进行无创血糖测量[14‐ 16]。

与无创血糖（NIBG）测量相关的主要困难是由于生理因素引起的动态背景噪声，这会对NIBG测量产生 不利影响[12]。刘等人[17],研究发现，温度是影响NIBG测量并改变皮肤光学和电学特性的生理参数之一。 张等人[18]通过体外研究表明，水温升高会导致水的吸光度发生变化。因此，考虑皮肤温度可能会显著 改善预测结果。此外，糖尿病患者的高血糖水平也会改变皮肤的电学特性。这种变化可以通过同时考虑 温度和皮肤电反应（GSR）来补偿。因此，在本研究中，综合考虑了多种生理参数，即光电容积脉搏波 图（PPG）、心率（HR）、GSR和皮肤温度，以最小化干扰的影响，从而获得准确的无创血糖测量结果。

利用机器学习（ML）技术建立了测量数据与血糖之间的关系。将传感器数据经过适当处理后提取的特征 作为输入，将血糖仪侵入式测量得到的血糖值作为神经网络的目标输出。相关系数（R2）被用作选择机 器学习算法的性能指标。采用两种机器学习算法，即多元线性回归（MLR）和人工神经网络（ANN）， 用于估计血糖[15]。

1.1 各信号与血糖的生理相关性

本小节讨论了用于无创血糖测量并与血糖相关的信号的生理相关性。

PPG信号与糖尿病的关系

多项研究表明，可利用PPG信号进行无创血糖测量[19‐21]。文献表明，血糖水平与血液黏度直接相关， 即血糖水平升高会导致血液黏度增加。血液黏度的变化会影响毛细血管血流，进而表现为PPG波形形态 的改变[15, 22]。一些研究还使用了差分PPG信号来检测葡萄糖水平。然而，在本研究中，通过PPG波形 的频谱分析来测量PPG信号形态的生理变化，以实现无创血糖测量。

心率变异性与糖尿病之间的关系

心率（HR）从PPG信号中测量以考虑心率变异性的影响。糖尿病患者的血糖水平升高会导致小血管的 微血管损伤，从而导致心率变异性显著降低[23-24]。心率与血糖之间的关系可以通过心率的功率谱和统 计特征来捕捉。

皮肤电反应与糖尿病的关系

Petrofsky和McLellan[25]在他们的研究中表明，由于血流减少以及汗液分泌异常导致皮肤微损伤，糖 尿病患者的皮肤电反应（GSR）较高。一些研究表明，糖尿病患者的皮肤电阻几乎是正常人的两倍。因 此，血糖的变化会改变皮肤的电学特性，这种变化可通过皮肤电反应（GSR）进行测量。

温度与糖尿病的关系

皮肤的电学和光学特性也会受到温度扰动的影响。皮肤温度在汗腺功能中起着重要作用，从而影响皮肤 电反应（GSR）的产生机制。此外，刘等人[17]研究了温度作为影响无创血糖（NIBG）测量的一种生 理参数，因为它会改变皮肤的光学特性。这种变化通过使用热敏电阻探头进行同步温度测量得以补偿。 此外，Zhang和Yeo[18]观察到，水温每变化一度，吸光度大约会发生2到8倍的变化。作者建议， 在无创血糖测量中引入温度参数可显著提高预测精度。进一步地，Irace等人[26]提出，温度升高会导 致血液黏度增加。根据泊肃叶定律，存在一种反比关系 粘度与血流之间的关系[27]。粘度增加会导致血流减少，进而改变PPG信号的形状。因此，本研究考虑 了皮肤温度的影响。

本研究旨在分析基于多传感器的系统使用机器学习算法的全局预测精度。该设备的性能在不同的数据库 上进行了测试，以验证模型的鲁棒性。后续章节组织如下：第二节讨论系统描述和血糖估计的数据分析； 第三节给出实验结果；最后，第四节和第五节分别介绍讨论和结论。

II. 方法

无创血糖测量系统大致分为三个阶段。
1. 使用ADInstruments PL3516 Power Lab 16/35数据采集系统进行数据采集。 ADInstrument系统的分辨率为16位（在±10 V范围内分辨率为313μV）。使用了Lab Chart 7.2.1版（Ad‐instruments）软件。
2. 使用MATLAB信号处理工具箱进行特征提取。
3. 最后在 MATLAB中开发基于机器学习的校准模型，以从多传感器数据中获得葡萄糖浓度。

多传感器系统的框图如图1(A)所示，传感器的贴附方式如图1(B)所示。该系统由传感器单元、信号调理电 路和校准模型组成。传感器单元进一步包括PPG探头、皮电反应电极、温度检测器以及驱动电路。假设 这些传感器信号的组合可实现更可靠的无创血糖监测。

无创血糖测量框图 (B) 多传感器无创血糖测量系统)

2.1 数据采集

2.1.1 光电容积脉搏波信号的测量

本研究利用PPG信号检测血糖。采用MLT1010F脉冲传感器测量PPG信号。通过近红外发光二极管（NIR LED）照射皮肤， 并使用光电二极管获取光反射变化作为光电容积脉搏波信号（PPG信号）。所用的近红外LED波长为940纳米，在该波长下， 葡萄糖相对于其他血液色素具有较好的吸收特性。采用生物放大器（FF136）对PPG信号进行放大。

PPG信号在经过必要的放大后，以每秒100个样本的速率进行 记录，随后使用截止频率为10赫兹截止频率的低通滤波器来滤除高频成分和电源线干扰。采用0.5赫兹截 止频率的高通滤波器去除由呼吸、基线漂移和体温调节等各种生理噪声引起的低频信号。

2.1.2 皮肤电反应的测量

皮肤电反应（GSR）或外皮电反应（EDR）的测量是一种无害且非侵入性的方法，通过将两个不锈钢干 电极缠绕在受试者中指和无名指上来实现。向电极施加少量电压以测量皮肤电导，通过测量流经电极的 电流大小获得GSR值，其单位为微西门子。通常选择汗腺较多的身体部位进行GSR测量。仅考虑具有最 大敏感性的外分泌汗腺区域作为GSR测量位置，以获取输出反应的最大变化[28]。测量GSR信号使用了 两个电极：一个主动电极放置于手指掌侧，因为该侧含有较多的外分泌汗腺；另一个为参考电极，放置 于手指背侧，该侧外分泌汗腺较少。

使用带有两个手指电极的MLT116F模块监测皮肤的GSR反应，该模块采用75赫兹交流激励。交流激励可 最大限度地减少由直流电源引起的电极极化。制造商建议在每次测量前对设备进行归零[29]，以获得精 确和准确的测量结果，此过程需要几秒钟。电信号通过FE116皮肤电导放大器以1000倍增益进行放大。 GSR信号以每秒100个样本的速率记录。由于GSR变化缓慢，提取了4250毫秒时间段的数据。GSR信号 的频率范围为0‐8赫兹，因此需要使用8赫兹低通滤波器来去除噪声。

2.1.3 皮肤温度测量

将带有热敏电阻探头的ML309温度模块放置在皮肤上以监测温度。电阻的变化被转换为电压信号，再经 过放大后以50毫伏/摄氏度的速率输出。信号以每秒200个样本的速率进行采样。根据制造商的规定，为 获得更准确的测量结果，温度传感器每月重新校准两次。制造商在设备中提供了重新校准选项。

2.2 特征提取

2.2.1 光电容积脉搏波信号

用于观察漫反射光谱的光学传感器探头被安装在食指上。测得的信号包含交流成分和直流成分。直流成 分主要由骨骼和其他组织引起。PPG的交流成分携带由于葡萄糖变化引起的吸收信息。光密度使用公式 1计算。

$$
\Delta OD(\lambda) i = \log\left[1 + \frac{\Delta I_i(\lambda)}{I {i+1}(\lambda)}\right] \quad (1)
$$

其中，不同时刻区间的光密度差异为ti时刻的光密度与ti+1时刻的光密度之间的差值。

从PPG信号中提取了一组5000个连续样本X window(t)，并进一步将其划分为500个帧大小。由于10秒信号 足以计算心率，因此提取了一个数组X(τ, n)，其中包含10个帧（F Frame），每个帧持续时间为10秒。τ是 帧的时间索引，n是帧索引。从每一帧中提取了一组特征Y M，提取方法如下：

2.2.2

计算了PPG信号的Kaiser‐Teager能量（KTE），并用于找出周期性信号的能量分布。对每一帧信 号计算KTE，然后累加以获得能量总和。高KTE表示该帧中的信号幅度较高，而低KTE则是由于背景噪 声和瞬态干扰所致。还计算了特征的平均值，即平均值、方差、四分位距和偏度。

2.2.3

还计算了光电容积脉搏波信号的谱熵以对每个帧进行分类。对于噪声或瞬态干扰，谱熵较高，而对 于干净信号则具有较低的值。因此可以轻松地将信号与噪声信号分离。该特征提供了关于频谱形状、阻 尼和与噪声相关的信息。通过零填充计算帧的FFT，以增加信号的长度。

熵的平均值、方差四分位距和偏度也针对PPG信号进行了计算。

2.2.4

心率被计算为一个特征。还计算了PPG信号的平均心率、方差四分位距和偏度。

2.2.5

个体特异性信息：还考虑了受试者的信息，如年龄(AG)、体重(Wt)和BMI。

2.2.6

皮肤电反应：GSR幅值通过测量反应峰值与基线幅值之差得到。

2.2.7

皮肤温度：使用热电偶探头测量皮肤温度。

特征向量整体变为：

$$
Y_n = [\mu_{KTE}, \sigma_{KTE}, iqr_{KTE}, skew_{KTE}, \mu_H, \sigma_H, iqr_H, skew_H, \mu_{HR}, \sigma_{HR}, iqr_{HR}, skew_{HR}, GSR, temp, AG, BMI, Wt]
$$

五十名正常受试者参与了此项初步研究，其中三十五名男性受试者和十五名女性受试者。平均年龄为 25±5岁，平均身体质量指数(BMI)为27.3±3 kg/m2。该初步研究获得了机构伦理委员会(IEC)的批准。 所有参与者在实验前均签署了知情同意书。在空腹状态下，使用多种传感器对50名受试者的血糖进行了 测量。要求受试者坐在椅子上保持放松状态，并将手保持在心脏水平。测量期间禁止身体活动以尽量减 少运动伪影。随后，要求受试者服用溶解在300毫升水中的75克葡萄糖，并每隔30分钟进行一次测量， 共测量4次[16]。因此，每位受试者共进行了5次测量。通过同时使用商用有创指尖血糖仪测量血糖值对 结果进行验证。对所有受试者重复进行了完整的测量过程，共生成了50×5×2=500个数据模式。所有测量 均在一个月内完成。用于测试和验证目的的数据集未用于神经网络的训练。

2.3 血糖估计的数据分析

利用机器学习技术建立了特征矩阵与血糖之间的关系。通过机器学习建立的关系应具备泛化能力，以确 保对新数据点不会产生不准确的结果[30]。该技术应能处理数据的特殊性，并能应对噪声数据。相关系数 （R2）被用作选择机器学习技术的性能指标。通过多元线性回归和人工神经网络技术，从提取的特征向 量中估算血糖浓度。PPG信号对运动伪影非常敏感，并且由于脂肪组织的差异以及光路长度（手指厚度） 的不同而因人而异。此外，还有多种因素会影响血糖水平，例如饮食量、体力活动和压力水平[31]。因此， 输入数据（特征向量）与目标数据（实际血糖水平）之间存在非线性关系。人工神经网络非常适合用于 复杂非线性的表征[19]。人工神经网络的主要优势在于其学习能力，能够为定义不清的问题开发新的解决 方案。因此，它被用于建模血糖水平与传感器输出之间的关系。根据结构、学习算法和激活函数的不同， 存在多种类型的人工神经网络模型[31]。采用多层感知器(MLP)，研究了血糖水平的估计，Levenberg– Marquardt(LM)[32-36]方法。它是一种比传统梯度下降法更强大的学习技术。通常能提供更快收敛、更 优估计，并具有在线训练的能力，优于其他训练算法。它还能够处理计算复杂问题以及数据集之间的函 数关系。

输入到神经网络的数据是来自各种传感器的特征向量，目标输出是来自血糖仪的血糖浓度。通过调整神 经网络权重以获得最小均方误差。训练后的人工神经网络用于从多传感器数据中估计葡萄糖值。

2.3.1 多元线性回归（MLR）：

最初使用MLR建立多传感器数据与血糖之间的关系。采用线性回归来估 计结果。回归的一般形式为：

$$
Y = \beta_0 + \beta_1 x_1 + \beta_2 x_2 + \cdots + \beta_n x_n + \varepsilon
$$

其中：
Y =待估计的变量
x₁ 到 xₙ =自变量
ε =误差

2.3.2 基于列文伯格‐马夸尔特的校准模型用于估计血糖

基于列文伯格‐马夸尔特（LM）的人工神经网络广泛应用于医疗领域进行分析[33, 34]。LM方法是最速下降法和高斯‐牛顿法的结合。如果当前解距离精确解较远，该算法表现为最速下降法；虽然缓慢， 但能保证收敛。如果当前解接近精确解，则该算法表现为高斯‐牛顿法。

LM方法是针对非线性最小二乘问题[35‐36]的一种非常简单且稳健的方法。在最小化目标值与网络输出之 间的均方误差时，人工神经网络的权重根据LM算法进行更新。初始时，第k步的解矩阵+1可以表示为

$$
x_{k+1} = x_k - (A_k)^{-1} g_k \quad (3)
$$

其中 $ x_k $ =步骤中的解向量

$$
g_k = \nabla F(x_k), \quad A_k = \nabla^2 F(x_k)
$$

Ak是在处计算的海森矩阵，而gk是对应于计算的梯度向量。假设( )为函数平方和

$$
F(x) = \sum_{i=1}^{n} [v_i(x)]^2 \quad (6)
$$

其中，vi(x) 是误差函数，v(x) 是误差向量。梯度向量可以写成矩阵形式为：

$$
\nabla F(x) = 2 J^T(x) v(x) \quad (7)
$$

海森矩阵可以被近似为：

$$
\nabla^2 F(x) \approx 2 J^T(x) J(x) \quad (8)
$$

其中 J(x) 是 Jacobian 矩阵。由方程(3)、(4)和(5)可得xk的后续值为：

$$
x_{k+1} = x_k - [J^T(x_k) J(x_k)]^{-1} J^T(x_k) v(x_k) \quad (9)
$$

方程(7)被称为高斯‐牛顿法。经过修正后，估计的Hessian矩阵变为改进的Hessian矩阵G，并计算为：

$$
G = H + \mu I \quad (10)
$$

其中
H =近似Hessian矩阵
μ =近似Hessian矩阵的特征值（动量参数）
I =单位矩阵

方程(7)和(8)导出了LM算法

$$
x_{k+1} = x_k - [J^T(x_k) J(x_k) + \mu I]^{-1} J^T(x_k) v(x_k) \quad (11)
$$

为了计算Jacobain矩阵，使用了反向传播算法，这是LM算法中的关键步骤。所考虑的LM神经网络结构 包括输入层、一个隐含层和输出层。输入层和隐含层分别使用正切Sigmoid和对数Sigmoid激活函数， 而输出层使用purelin。

2.3.3 使用敏感性分析选择隐含层神经元数量：

隐含层神经元数量通过方程(12)[37]确定。N 是隐含层中的神经元数量，S 是样本总数。I 和 O 分别是输入和输出变量的数量。

$$
N = \frac{S}{I + O} + 2 \quad (12)
$$

通过测量相关系数R2的变化，进行了敏感性分析，以验证隐含层神经元数量。实验中考虑的神经元数量 为根据公式(12)计算得出的±5个神经元。

2.3.4 性能评估措施：

体内系统的性能通过广泛使用的指标进行计算，即均方误差(MSE)，平均绝对百分比误差（MAPE）和相关系数（R2）。 R2的值表示神经网络输入与输出之间的关系，其取值范围为0到1。预测值与目标值之间的散点图若具有450斜 率，则表明存在强相关性。系统的性能还通过平均绝对百分比误差（MAPE）进行计算评估。当MAPE在10% ≤ MAPE≤ 20%范围内时，表示估算效果良好；当MAPE在20%≤MAPE≤50%范围内时，表示估算效果较差； 当MAPE大于≥50%时，表示估算不准确[34‐35]。当均方误差（MSE）达到最小值时，停止网络的训练。低 MSE和低MAPE值结合高R2值，表明血糖估算效率较高。

III. 结果

提取了17个特征（Yn），并将其作为MLR和ANN的输入。期望输出为葡萄糖浓度。包含500组输入‐ 输出模式的数据集被分为三部分：70%用于训练，15%用于验证，其余15%用于测试神经网络。该ML技 术在配备英特尔酷睿i3‐370M处理器、2GB内存、2.40GHz处理器的计算机上，使用MATLAB结合真实 患者实验数据集实现。参考血糖值的特征见表1，研究对象的特征见表2。

使用多元线性回归（MLR）技术得到的相关系数为0.612。由于存在多种具有重叠光谱特征的成分，数 据与血糖之间呈现出非线性关系。此外，MLR技术的R2值非常低，因此本研究考虑采用人工神经网络 （ANN）进行血糖估计。本研究使用LM算法训练了一个多层感知机网络（MLP network），选择该网 络是因为其能有效逼近非线性关系。该网络结构（图2）在输入层、隐含层和输出层分别包含17、32和1 个神经元。隐含层和输出层设置了偏置，以避免饱和。输出层通过共享来自隐藏单元的信息，利用待估 计函数的共性特征。

表1：参考血糖值的特征

表2：研究人群的特征

验证的回归图如图3所示。为了评估人工神经网络的预测精度，对隐含层中不同数量的神经元进行了敏感 性分析。实验中的样本数量为500，输入和输出变量的数量分别为17和1。根据公式(12)估算出的隐含层 神经元数量为 31。因此，隐含层神经元数量考虑在26‐36的范围内。当隐含层使用32个神经元时，观察 到R的最大值2。因此，后续分析采用隐含层32个神经元进行。隐含层神经元数量的敏感性分析见表3。 验证所达到的R2 为0.94，如图3所示，这意味着估计的血糖值与有创测量值非常接近。

表3 隐含层神经元数量的敏感性分析

本研究中观察到的平均绝对百分比误差为9.21%，表明提出的方法具有较高的准确性。图4所示的性能曲线表 明，随着训练周期数量的增加，均方误差逐渐降低。测试和验证样本具有相似的特征。在第14个训练周期附近 未出现明显的过拟合现象，此时测试和验证性能均达到最佳。图5所示的误差直方图进一步验证了提出的方法。

克拉克误差如图6所示，通过克拉克误差网格分析来评估临床准确性。克拉克误差网格 通常用于医疗设备的临床验证。从结果中观察到，86.01%的数据点位于A区域，13.99%的数据点位于 B区域，没有数据点位于C、D和E区域。预测结果显示，测量的最大值误差仅为20%，但不会导致不恰 当的治疗。

10折交叉验证:

为了检查机器学习技术对数据的过拟合情况，进行了10折交叉验证。其中90%的数据用于训练，其余10 %用于验证。该过程执行了10次，每次数据均进行轮换。10折交叉验证的结果如表4所示。

表4. 传统验证和10折验证的结果

IV. 讨论

实验获得的结果与文献中报道的结果进行了比较，如表5所示。结果表明，与之前的研究相比，性能指标 的数值得到了显著提高。因此，基于多传感器的方法在无创血糖测量方面提供了显著改进。此外，通过 常用的全局验证方法对结果进行了进一步验证。采用了10折交叉验证和用于医疗设备临床认证的克拉克 误差网格分析[9]来进行验证。

表5 与文献结果的比较

本研究在低运动条件下进行数据采集，以避免运动伪影并建立良好的基线传导。光电容积脉搏波信号容 易受到运动伪影的影响，可能导致波形[39]的误读。正常活动期间测得的信号可能引起运动伪影，这些 伪影可通过合适的滤波器去除。在实时设备中，可采用基于最小均方的主动噪声消除方法[40]来减少伪 影。此外，在文献中，研究团队提出了多种降噪算法以提高PPG传感器的准确性（例如，移动平均滤波 器、傅里叶分析、自适应滤波器、卡尔曼滤波器和小波变换）[41]。

目前的工作是基于仅包含50名非糖尿病健康受试者的数据集进行的初步研究，但后续将扩展至包括糖尿 病患者，以进一步改进所提出的NIBG系统。多传感器方法仅针对短期测量进行了测试。所得结果令人鼓 舞，也可进一步用于长期监测的验证。由于生理参数不可预测且多变，长期血糖测量存在误差[9]。这些 参数的影响通过 将其作为所提出系统的输入加以补偿。因此，NIBG测量技术可作为一种有效的工具，用于准确的长期诊断。

五、结论

研究表明，生理扰动严重影响无创血糖测量的准确性。本研究提出了一种利用多传感器测量来减小这些 扰动影响的有效方法。采用基于人工神经网络的校准模型，从多个传感器数据中估算血糖。该初步研究 在50名非糖尿病受试者上进行，其BMI为27.3±3 kg/m2。多元线性回归和人工神经网络被用于从提取的 数据中估算葡萄糖浓度。显著低的平均绝对百分比误差（9.21%）和高的R2 （0.94）表明多传感器方法 能够提高无创血糖系统的准确性。所有测量结果均位于克拉克误差网格的临床可接受A区和B区。未来将 测试包含糖尿病患者在内的更大数据集，用于长期监测。