用于探索性合成化学的自主移动机器人

24年11月来自利物浦大学的论文“Autonomous mobile robots for exploratory synthetic chemistry”。

自主实验室能够加速化学合成领域的发现，但这需要将自动化测量与可靠的决策机制相结合。大多数自主实验室依赖定制的自动化设备，且通常仅利用单一的固定表征技术来评估反应结果；这意味着决策算法必须基于这种有限的表征数据来运行。相比之下，人工实验往往利用多种仪器来表征反应产物，且极少仅凭单一测量结果做出决策。本文展示一种将合成实验室整合为自主实验室的方案，该方案利用移动机器人以类似人类的方式操作设备并进行决策。模块化工作流程结合移动机器人、自动化合成平台、液相色谱-质谱联用仪以及台式核磁共振波谱仪。这种配置使机器人能够与人类研究人员共用现有实验室设备，既无需独占设备，也无需对实验室进行大规模改造。系统采用启发式决策机制处理正交测量数据，筛选出成功的反应以进行后续研究，并自动验证筛选出的“命中”反应（即符合预期的反应）的可重复性。其在结构多样化化学、超分子主客体化学和光化学合成这三个领域展示该方法的应用。该策略特别适用于可能产生多种潜产物的探索性化学研究（例如超分子组装），针对超分子组装，本文还将该方法扩展到自主功能测定，即通过评估主客体结合特性来进行分析。

自主机器人实验室有潜力改变化学合成方法，但其广泛采用仍存在障碍。自主不仅仅意味着自动化；它还意味着自动化。它需要智体、算法或人工智能来记录和解释分析数据，并根据这些数据做出决策。这是自动实验（研究人员做出决定）和自主实验（由机器完成）之间的关键区别。自主实验的有效性取决于分析数据输入的质量和多样性及其随后的自主解释。探索性合成中的决策步骤自动化具有挑战性，因为与催化的某些领域不同，它很少涉及单个品质因数的测量和最大化。例如，超分子合成可以产生多种可能的自组装反应产物，从自动化角度来看，这比最大化单个已知靶标的产量提出了更开放的问题。探索性综合不太适合闭环优化策略，至少在缺乏简单的定量“新颖性”或“重要性”指标的情况下是如此。

在手动探索性合成中，反应通常通过不止一种技术来表征，以明确识别化学物质。例如，在小分子有机合成和超分子化学中，质谱（MS）和核磁共振（NMR）光谱通常结合起来分别探测分子量和分子结构。自动分析此类多模式分析数据以指导综合发现过程并非易事。基于人工智能的方法受到训练数据的限制，可能会因为过于依赖既定的先验知识而阻碍真正的新发现。同样，基于规则的决策方法需要仔细实施，以免忽视偏离规则的化学反应。更根本的是，综合多样性导致了不同的表征数据。例如，库中的某些产品可能会产生高度复杂的 NMR 谱，但会产生简单的质谱，而其他化合物可能会显示相反的行为，或者可能根本不给出质量信号。作为化学家，他们会根据具体情况做出常规决策，决定关注哪些数据流，但这对于自主系统来说是一个主要障碍。

在自动化合成平台多样化和增强其自主能力方面已经取得了很大进展。到目前为止，大多数平台都使用定制工程和物理集成分析设备6。分析设备的相关成本、复杂性和近乎垄断意味着单一的、固定的表征技术通常在自动化工作流程中受到青睐，而不是利用大多数合成实验室中可用的更广泛的分析技术。与更多方面的手动方法不同，这迫使任何决策算法都必须使用有限的分析信息进行操作。因此，闭环自主化学合成通常与人体实验几乎没有相似之处，无论是在所需的实验室基础设施还是在决策步骤中。

自由漫游的移动机器人可以集成到现有实验室中，通过模拟人类科学家的物理操作来进行实验。然而，第一个工作流程仅限于一种特定类型的化学——光化学析氢——唯一可用的测量是气相色谱法，它提供简单的标量输出。随后涉及移动机器人的研究也集中在催化剂性能的优化。这些台式催化工作流程无法进行更一般的合成化学，例如涉及有机溶剂，也无法测量和解释更复杂的表征数据，例如核磁共振谱。算法决策仅限于最大化催化剂性能，这类似于使用 NMR 或色谱峰面积最大化反应产量的自主合成平台。

本文提出一个用于一般探索性合成化学的模块化自主平台。它使用移动机器人操作 Chemspeed ISynth 合成平台、超高性能液相色谱-质谱仪 (UPLC-MS) 和台式核磁共振波谱仪。这种模块化实验室工作流程本质上是可扩展的，以包括其他设备，如此处通过添加标准商用光反应器所示。

为了解决广泛的化学目标，开发启发式决策器来处理正交 NMR 和 UPLC-MS 数据，从而自主选择成功的反应进行进一步研究，无需任何人工输入。该决策者还在放大之前检查反应屏幕中任何命中的再现性。这种综合-分析-决策循环模仿人类协议，对后续工作流程步骤做出自主决策。通过结构多样化化学和超分子主客体组装体的自主识别来举例说明该方法。尽管合成是自主的，但化学的选择却不是：反应和构建模块是由领域专家在实验前选择的。尽管如此，这还是给决策者提供了很大的反应空间。还通过自主评估成功的超分子合成的主客体结合特性，将这种自主方法从合成扩展到分析功能。

模块化机器人工作流程

将平台划分为物理上独立的合成和分析模块（图 1a、b所示）。模块之间的物理连接是通过使用移动机器人进行样品运输和处理来实现的。由于这些机器人可以自由漫游，因此相关仪器可以位于实验室的任何地方。除了实验室空间所施加的仪器之外，在此范例下可以合并的仪器数量没有限制。

选择商用 Chemspeed ISynth 合成器作为合成模块，但该方法应该可以转移到任何需要异位分析的自动化合成平台。 ISynth 合成器具有一些用于集成某些分析设备的内置功能，但本文选择以更加分布式、可扩展的方式集成分析设备。

通过 UPLC、MS 和 NMR 监测反应，以达到与手动实验相当的表征标准。正交分析技术的结合对于捕获现代有机化学固有的多样性和减轻与仅依赖一维测量相关的不确定性至关重要。为此，平台需要定期使用位于远程、未经修改的 80 MHz 台式 NMR 和 UPLC-MS 仪器。这种设置允许使用这些仪器的标准实验室耗材，重要的是，允许仪器与其他自动化工作流程共享或由人类研究人员在测量之间使用。

化学合成完成后，ISynth 合成器会取出每种反应混合物的等分试样，并分别重新格式化以进行 MS 和 NMR 分析。然后使用移动机器人处理样品并将其运输到适当的仪器。 ISynth 门上安装电动执行器，以便两个机器人智体自动进入。除此之外，各种仪器在物理上都没有经过修改。移动机器人使用一组可定制的 Python 脚本交付样品后，自动进行数据采集。生成的数据保存在中央数据库中（图 1a所示）。

在合成-分析周期结束时，数据由算法决策者处理，算法决策者根据一组由具有特定研究领域专业知识的科学家设计的启发式方法确定下一个合成操作（图1b所示）。在此介绍的工作流程中，决策者首先根据领域专家确定的实验特定标准，对每个反应的 MS 和 1H NMR 分析给出二元通过或失败分级。每次分析的二元结果相结合，为批次中的每个反应提供成对的二元分级，然后决策者指示 ISynth 平台下一步要执行哪些实验。

以前的自主实验例子经常使用化学盲优化方法，但这些方法在处理反应时遇到挑战，这些反应的结果与催化剂活性或已知产物的产率不同，不是唯一的和标量的。例如，超分子自组装过程可以从相同的起始材料产生许多不同的可能组合，通常会产生复杂的产物混合物。为了解决这个问题，设计一个“松散”的启发式决策器，它对新颖性以及化学发现保持开放的态度。这种与应用无关的决策器足够广泛，可以应用于涉及 UPLC-MS 和 1H NMR 表征的任何化学（在这两种技术的限制内），并且具有足够的可定制性，足以让化学专家定义特定于实验的通过或失败标准。例如，在此处描述的实验中，反应必须通过两项正交分析才能继续下一步（图 1b所示）。此处两种分析被认为同等重要，但也可以权衡每种分析方法的重要性，例如，有利于 MS 或 NMR 结果。

整个平台通过主机上的控制软件进行操作，协调指定的工作流程。该控制软件还允许没有任何机器人背景的领域专家开发分析和合成例程。
最初，选择使用两个特定于任务的移动机器人智体来演示方法在大型工业实验室中的可扩展性，在大型工业实验室中，单个机器人无法提供足够的能力。然而，这导致严重的设备冗余。因此，还证明可以使用配备多功能夹具的单个移动机器人来执行工作流程任务。

以下略。