Exploratory Data Analysis pada dataset ESOL

John S. Delaney dalam papernya yang berjudul “ESOL: Estimating Aqueous Solubility Directly from Molecular Structure” yang terbit pada tahun 2004 mengusulkan model ESOL yang mampu mengestimasi Aqueous Solubility secara langsung dari struktur molekul menggunakan sejumlah descriptor sederhana.

Descriptor merupakan representasi numerik dari sifat fisikokimia atau struktur molekul yang dihitung berdasarkan struktur molekul yang direpresentasikan oleh SMILES, SMILES atau Simplified Molecular Input Line Entry System adalah sebuah bahasa representasi molekul yang mengubah struktur kimia 2D atau 3D menjadi sebuah string teks yang dapat dibaca oleh manusia maupun komputer.

Dalam papernya Delaney menggunakan 4 descriptor utama untuk memprediksi aqueous solubility, yaitu Octanol-Water Partition Coefficient, Molecular Weight, dan Rotatable Bonds, beserta Aromatic Proportion yang dihitung sebagai rasio jumlah atom aromatik terhadap jumlah heavy atom.

Pada artikel ini saya melakukan analisis terhadap ESOL dataset, analisis ini bertujuan untuk memahami ESOL dataset, meliputi pengenalan data, pembersihan data, EDA, dan terakhir insight yang didapat dari data tersebut.

Pengenalan Dataset

ESOL dataset adalah sebuah dataset yang dibuat berdasarkan paper yang berjudul “ESOL: Estimating Aqueous Solubility Directly from Molecular Structure”, dataset ini memiliki 1.128 molekul didalamnya dan memiliki 10 kolom, yaitu :

1. Compound ID : Identitas atau nama unik setiap senyawa/molekul.
2. ESOL predicted log solubility in mols per litre : Nilai log kelarutan (log S) yang diprediksi menggunakan model ESOL berdasarkan deskriptor molekul
3. Minimum Degree : Derajat (jumlah ikatan) paling sedikit yang dimiliki oleh atom dalam suatu molekul pada representasi graf molekul.
4. Molecular Weight : Berat molekul atau massa molekul relatif (g/mol)
5. Number of Hydrogen Bond Donors : Jumlah atom atau gugus fungsi yang mampu mendonorkan atom hidrogen untuk membentuk ikatan hidrogen
6. Number of Rings : Jumlah struktur cincin (ring) yang terdapat dalam molekul
7. Number of Rotatable Bonds : Jumlah ikatan tunggal yang dapat berotasi secara bebas
8. Topological Polar Surface Area : Luas permukaan molekul yang berasal dari atom polar
9. Measured log solubility in mols per litre : Nilai log kelarutan (log S) yang diperoleh dari hasil eksperimen laboratorium
10. smiles : Representasi tekstual molekul

Catatan : Dataset ini tidak memiliki missing values maupun nilai duplikat didalamnya.

Pembersihan Data

Dikarenakan tidak ada missing values dan nilai duplikat maka di dataset ini saya hanya melakukan feature engineering, meliputi penghapusan descriptor, pembuatan ulang descriptor-descriptor yang ada untuk memverifikasi keabsahan nilai descriptor tersebut serta menambahkan beberapa deskriptor lain untuk memperkaya informasi yang akan dianalisis nantinya, berikut daftar kolom setelah diubah:

1. Compound ID : Identitas atau nama unik setiap senyawa/molekul.
2. smiles : Representasi tekstual molekul
3. Measured log solubility in mols per litre : Nilai log kelarutan (log S) yang diperoleh dari hasil eksperimen laboratorium
4. Molecular Weight : Berat molekul atau massa molekul relatif (g/mol)
5. Exact Molecular Weight : Massa molekul eksak yang dihitung menggunakan massa isotop paling melimpah dari setiap atom penyusun molekul
6. Molecular Log Partition Coefficient : Koefisien partisi logaritmik antara n-oktanol dan air yang menunjukkan tingkat lipofilisitas (hidrofobisitas) suatu molekul
7. Topological Polar Surface Area : Luas permukaan molekul yang berasal dari atom polar
8. Number of Hydrogen Bond Donors : Jumlah atom atau gugus fungsi yang mampu mendonorkan atom hidrogen untuk membentuk ikatan hidrogen
9. Number of Hydrogen Bond Acceptors : Jumlah atom yang mampu menerima ikatan hidrogen melalui pasangan elektron bebas
10. Number of Rings : Jumlah struktur cincin (ring) yang terdapat dalam molekul
11. Number of Rotatable Bonds : Jumlah ikatan tunggal yang dapat berotasi secara bebas
12. Heavy Atom Count : Jumlah seluruh atom selain hidrogen yang terdapat dalam molekul
13. Fraction of Carbon Atoms that are sp³ Hybridized : Fraksi atau proporsi atom karbon yang memiliki hibridisasi sp³ dibandingkan dengan seluruh atom karbon dalam molekul

Setelah dilakukan perhitungan ulang menggunakan RDKit, descriptor bertipe diskrit seperti Number of Hydrogen Bond Donors, Ring Count, dan Number of Rotatable Bonds menghasilkan nilai yang identik dengan dataset ESOL. Sementara itu, descriptor kontinu seperti Molecular Weight (MolWt) dan Topological Polar Surface Area (TPSA) menunjukkan perbedaan yang sangat kecil dengan selisih maksimum sekitar 10⁻¹⁴. Perbedaan tersebut berasal dari keterbatasan presisi representasi bilangan floating-point (IEEE-754 double precision) selama proses komputasi numerik, bukan karena adanya perbedaan struktur molekul maupun algoritma perhitungan descriptor. Oleh karena itu, selisih tersebut dapat dianggap sebagai kesalahan numerik (numerical rounding error) dan diabaikan dalam analisis praktis.

Exploratory Data Analysis

Univariate Analysis

Distribusi Molecular Weight

Distribusi Exact Molecular Weight

Distribusi Molecular Log Partition Coefficient

Distribusi Topological Polar Surface Area

Distribusi Number of Hydrogen Bond Donors

Distribusi Number of Hydrogen Bond Acceptors

Distribusi Number of Rings

Distribusi Number of Rotatable Bonds

Distribusi Heavy Atom Count

Distribusi Fraction of Carbon Atoms that are sp³ Hybridized

Berdasarkan diagram-diagram diatas kita dapat mengetahui bahwasanya rata-rata descriptor yaitu Molecular Weight, Exact Molecular Weight, Topological Polar Surface Area , Number of Hydrogen Bond Donors , Number of Hydrogen Bond Acceptors, Number of Rings, Number of Rotatable Bonds dan Heavy Atom Count memiliki distribusi cenderung ke kanan atau bisa disebut right-skew, hal ini terlihat pada grafik yang memiliki ekor panjang menjulur ke arah kanan, yang ditandai dengan nilai mean lebih besar daripada median, dan median lebih besar daripada modus.

Get Codezero’s stories in your inbox

Join Medium for free to get updates from this writer.

Remember me for faster sign in

Namun ada juga diagram yang memiliki distribusi yang mendekati distribusi normal, yaitu distribusi dari Molecular Log Partition Coefficient, hal ini bisa dilihat dari bentuk grafik yang cenderung simetris antar kedua sisinya. Menariknya Fraction of Carbon Atoms that are sp³ Hybridized memiliki distribusi Bimodal, hal ini terlihat pada nilai kiri dan kanan diagram sama besar sedangkan tengah-tengahnya cenderung kecil, hal ini disebabkan karena nilainya bukan berasal dari satu kelompok tunggal yang homogen, melainkan hasil percampuran dua kelompok ekstrem yang saling bertolak belakang.

Bivariate Analysis

Hubungan antara Molecular Weight dan Measured log solubility in mols per litre

Hubungan antara Exact Molecular Weight dan Measured log solubility in mols per litre

Hubungan antara Molecular Log Partition Coefficient dan Measured log solubility in mols per litre

Hubungan antara Topological Polar Surface Area dan Measured log solubility in mols per litre

Hubungan antara Number of Hydrogen Bond Donors dan Measured log solubility in mols per litre

Hubungan antara Number of Hydrogen Bond Acceptors dan Measured log solubility in mols per litre

Hubungan antara Number of Rings dan Measured log solubility in mols per litre

Hubungan antara Number of Rotatable Bonds dan Measured log solubility in mols per litre

Hubungan antara Heavy Atom Count dan Measured log solubility in mols per litre

Hubungan antara Fraction of Carbon Atoms that are sp³ Hybridized dan Measured log solubility in mols per litre dan Measured log solubility in mols per litre

Dari diagram-diagram diatas menunjukan bahwasanya beberapa descriptor seperti Molecular Weight, Exact Molecular Weight, Molecular Log Partition Coefficient , Number of Rings, Number of Rotatable Bonds dan Heavy Atom Count menunjukkan adanya hubungan negatif terhadap measured log solubility. Hal ini secara visual menunjukkan kecenderungan hubungan linear yang lebih kuat dimana ketika nilai descriptor itu kecil maka Aqueous Solubility nya cenderung lebih besar.

Meskipun demikian, penyebaran titik terhadap garis regresi masih cukup lebar, yang menunjukkan bahwa hubungan linier tersebut tidak sepenuhnya kuat, adapun salah satu descriptor sendiri yaitu Molecular Log Partition Coefficient menunjukan penyebaran titik terhadap garis regresi cenderung rapat yang mana hal ini secara visual menunjukan kecenderungan hubungan linear yang cukup kuat terhadap Aqueous Solubility tidak seperti descriptor-descriptor sebelumnya.

Adapun descriptor-descriptor lainnya seperti Topological Polar Surface Area, Number of Hydrogen Bond Donors, Number of Hydrogen Bond Acceptors menunjukan kecenderungan hubungan positif dimana ketika nilai descriptor ini besar maka nilai Aqueous Solubility cenderung lebih besar, namun satu descriptor sendiri yaitu Number of Hydrogen Bond Acceptors menunjukan garis regresi yang hampir datar, dimana hal ini menunjukan bahwasanya nilai descriptor ini memiliki hubungan yang sangat lemah terhadap Aqueous Solubility tidak seperti 2 descriptor sebelumnya.

Namun jika dilihat dari penyebaran titik terhadap garis regresi sendiri kita bisa melihat bahwa ketiga descriptor tersebut memiliki penyebaran titik yang cukup lebar, dimana menunjukkan bahwa hubungan linier tersebut kurang sepenuhnya kuat.

Bagian yang menariknya sendiri dapat dilihat pada salah satu descriptor yaitu Fraction of Carbon Atoms that are sp³ Hybridized dimana memiliki garis regresi yang cenderung rata dan penyebaran titik yang acak apalagi dibagian awal dan akhir distribusi nya, hal ini dapat kita ambil kesimpulan bahwasanya descriptor ini sendiri memiliki hubungan linear yang lemah terhadap Aqueous Solubility, berbeda dengan 9 descriptor lainnya.

Dari sini kita dapat menyimpulkan bahwa kebanyakan descriptor dapat dianggap sebagai descriptor yang berpotensi memberikan informasi terhadap prediksi kelarutan, tetapi belum mampu menjelaskan seluruh variasi data. Variasi tersebut kemungkinan dipengaruhi oleh descriptor molekuler lain yang belum disertakan dalam analisis ini, maupun hubungan nonlinier antar descriptor.

Multivariate Analysis

Correlation Matrix

Korelasi antara descriptor-descriptor dengan Measured log solubility in mols per litre

Dari heatmap tersebut dapat kita ketahui bahwasanya Molecular Log Partition Coefficient memiliki korelasi negatif paling kuat terhadap measured log solubility (r = -0.83). Hal ini menunjukkan bahwa semakin tinggi nilai descriptor ini maka semakin rendah kecenderungannya untuk larut dalam air, sesuai dengan prinsip kimia farmasi bahwa molekul hidrofobik memiliki afinitas yang lebih rendah terhadap pelarut polar seperti air.

Adapun descriptor Molecular Weight dan Exact Molecular Weight memiliki korelasi negatif sedang dengan kelarutan (r = -0.64), yang mengindikasikan bahwa molekul dengan ukuran lebih besar cenderung memiliki kelarutan lebih rendah. Namun, pengaruhnya tidak sekuat sifat lipofilisitas yang direpresentasikan oleh Molecular Log Partition Coefficient, dan bagian yang menarik dari kedua descriptor ini yaitu memperlihatkan korelasi yang sangat tinggi antar keduanya, kedua descriptor mengukur karakteristik massa molekul sehingga mengandung informasi yang hampir identik. Kondisi ini mengindikasikan adanya multikolinearitas.

Untuk descriptor seperti Heavy Atom Counts dan Number Of Rings sendiri memiliki korelasi negatif rata-rata (r= -0.59 dan r= -0.51), yang mengindikasikan bahwa molekul dengan total atom berat lebih besar dan jumlah cincin lebih banyak cenderung memiliki kelarutan lebih rendah.

Adapun salah satu descriptor seperti Number of Rotatable Bonds memiliki korelasi negatif lemah (r= -0.24), yang mengindikasikan bahwa molekul dengan jumlah ikatan tunggal yang dapat berotasi secara bebas lebih banyak memiliki pengaruh yang lemah terhapap kenaikan kelarutan.

Untuk descriptor Number of Hydrogen Bond Donors dan Fraction of Carbon Atoms that are sp³ Hybridized memiliki korelasi positif lemah (r= 0.21 dan r= 0.23), yang mengindikasikan bahwa molekul yang memiliki banyak jumlah atom yang mampu menerima ikatan hidrogen melalui pasangan elektron bebas serta fraksi atau proporsi atom karbon yang memiliki hibridisasi sp³ dibandingkan dengan seluruh atom karbon dalam molekul cenderung memilki pengaruh lemah terhadap kenaikan kelarutan.

Dan 2 descriptor terakhir yaitu Topological Polar Surface Area dan Number of Hydrogen Bond Acceptors memiliki nilai korelasi positif yang sangat lemah (r= 0.12 dan r= 0.05), yang mengindikasikan bahwa molekul dengan luas permukaan molekul yang berasal dari atom polar besar dan banyaknya jumlah atom yang mampu menerima ikatan hidrogen melalui pasangan elektron bebas menunjukan hubungan linear yang lemah terhadap kelarutan.

Kesimpulan dari korelasi ini yaitu tidak ditemukan descriptor lain yang memiliki korelasi terhadap kelarutan melebihi Molecular Log Partition Coefficient . Hal ini mengindikasikan bahwa descriptor ini merupakan merupakan descriptor dengan hubungan linear paling kuat terhadap measured log solubility pada dataset ini, meskipun descriptor lain seperti Molecular Weight, Heavy Atom Counts dan Number Of Rings tetap memberikan kontribusi terhadap variasi kelarutan.

Conclusion

Berdasarkan analisis yang telah dilakukan, berikut adalah kesimpulan yang dapat diambil:

1. Molecular Weight : Molekul dengan massa molekul relatif besar umumnya lebih sulit larut
2. Exact Molecular Weight : Molekul dengan massa molekul eksak besar umumnya lebih sulit larut
3. Molecular Log Partition Coefficient : Molekul dengan tingkat lipofilisitas (hidrofobisitas) kecil cenderung lebih mudah larut
4. Topological Polar Surface Area : Molekul dengan luas permukaan polar yang lebih besar menunjukkan kecenderungan positif yang lemah terhadap kelarutan
5. Number of Hydrogen Bond Donors : Molekul dengan jumlah ikatan atom hidrogen donor yang banyak cenderung lebih mudah larut
6. Number of Hydrogen Bond Acceptors : Molekul dengan jumlah ikatan atom hidrogen acceptor yang banyak menunjukkan hubungan linear yang sangat lemah terhadap kelarutan
7. Number of Rings : Molekul dengan jumlah struktur cincin (ring) yang banyak cenderung susah larut
8. Number of Rotatable Bonds : Molekul dengan jumlah ikatan tunggal yang dapat berotasi secara bebas yang banyak cenderung susah larut
9. Heavy Atom Count : Molekul dengan jumlah atom berat yang lebih besar cenderung susah larut
10. Fraction of Carbon Atoms that are sp³ Hybridized : Molekul dengan proporsi atom karbon yang banyak cenderung lebih mudah larut

Bonus

Top 10 molekul dengan kelarutan tertinggi dalam air

Top 10 molekul dengan kelarutan terendah dalam air

Berdasarkan kedua gambar diatas dapat dilihat hal yang menarik dimana molekul dengan nilai Aqueous Solubility tertinggi didominasi oleh banyak gugus polar yang mampu membentuk hydrogen bond, yang berkontribusi terhadap pembentukan ikatan hidrogen dengan air. Sebaliknya, senyawa dengan nilai Aqueous Solubility terendah didominasi oleh kerangka karbon aromatik dan atom klorin (hijau), menghasilkan karakter yang lebih hidrofobik sehingga kelarutannya di dalam air sangat rendah.